mnmt.ru mnmt.ru
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Все ближе к разгадке витилиго

Роль биохимических, иммунологических, генетических и других биологических аспектов в патогенезе витилиго изучается на протяжении многих лет. До настоящего времени никакой убедительной модели, описывающей взаимодействие этих сопутствующих факторов не было сформулировано. Основываясь на существующих исследованиях, мы предполагаем, что витилиго имеет многофакторную этиологию, характеризуемую множественными аспектами, но всегда включающую увеличение внешней или внутренней концентрации фенола/катехина (выступающих в качестве предпочтительного суррогатного субстрата тирозиназы, конкурирующих со своим физиологическим субстратом тирозином).

Превращение этих субстратов в реактивные хиноны усиливается нарушенным окислительно-восстановительным балансом (повышение гидроген пероксида H2O2). Такие реактивные хиноны могут быть ковалентно связаны с каталитическим центром тирозиназы (гаптенилирование). Это может привести к образованию нового антигена, переносимого клетками Лангерганса к региональному лимфатическому узлу, стимулирующему разрастание цитотоксических Т-клеток.

Однако активация таких цитотоксических клеток является только первым шагом в уничтожении меланоцитов кожи, которое также зависит от сдвига в балансе между иммунной защитой и толерантностью, возникающего, например, из-за уменьшения количества функционирующих должным образом регуляторных Т-клеток. Принимая во внимание данную новую модель (основанную на синтезе нескольких существующих теорий), внешние и внутренние факторы, вовлеченные в этиопатогенез витилиго, рассматриваются на фоне представленных клинических данных, экспериментальных исследований и существующих и потенциально новых способов лечения. Схожий комплексный механизм может также привести к некоторым другим аутоиммунным заболеваниям.

Введение

Витилиго – это «идиопатическое» приобретенное депигентирующее заболевание, характеризуемое потерей функциональных меланоцитов в эпидермисе. Различают несколько видов витилиго в зависимости от распределения ахроматических повреждений.

Одно или более повреждений по квазидерматомной модели характерны для одностороннего или сегментарного витилиго, при этом подобная модель отсутствует при фокальном витилиго. Оба данных вида являются локализованным витилиго.
Генерализованное витилиго характеризуется множественными рассеянными повреждениями, расположенными по более или менее симметричной модели распределения. Течение (ход) заболевания непредсказуемо, оно часто прогрессирует, имея при этом фазы стабилизированной депигментации, тогда как сегментарное витилиго относительно стабильно, не считая его скачкообразного начала (Njoo и Westerhof, 2001).

Не существует согласия относительно механизмов, вовлеченных в исчезновение меланоцитов, которые приводят к появлению характерных ахроматических повреждений. Было выдвинуто три основные гипотезы относительно патогенеза витилиго, а именно:
1) биохимическая гипотеза (Boissy and Manga, 2004);
2) невральная (нервная) гипотеза (Cucchi et al., 2000; Lerner, 1959);
3) аутоиммунная гипотеза (Garbelli et al., 2005; Ongenae et al., 2003).

Последняя гипотеза в настоящее время наиболее популярна. Более того, 4) комплексный биохимический дисбаланс с поврежденной защитой от свободных радикалов, при котором важную роль играют окислительно-восстановительные ферменты, также может влиять на содержание меланина и мешать его синтезу (Dell’Anna and Picardo, 2006; Schallreuter, 2005).

Предполагалось также, что другие возможные этиологические факторы, такие как:
5) недостаточность неопознанных (неидентифицированных) факторов роста меланоцитов (Moretti et al., 2002);
6) внутренний (врожденный) дефект слипания (адгезии) меланоцитов (Gauthier et al., 2003) или ... 
7) генетические факторы (Zhang et al., 2005) вовлечены в процесс депигментации.      

Хотя все эти гипотезы основаны на уже подтвержденных доказательствах, ни одна их них не может полностью объяснить заболевание. Таким образом, все причинные факторы могут в некоторой степени вносить свой вклад в разрушение меланоцитов, как предполагается в теории сходимости (Le Poole et al., 1993). Однако иерархия причинных факторов и их взаимодействие в патогенезе совершенно неясны, необходим мультидисциплинарный подход, чтобы применить существующие знания в будущем.

Профессиональное витилиго

Профессиональное витилиго может пролить свет на этиопатогенез так называемого идиопатического витилиго. Четкие депигментированные повреждения кожи развиваются следом за воздействием фенольных/катехинных производных, структурно схожих с предшественником меланина тирозином. Однако только в случае предсуществующего идиопатического витилиго депигментация распространяется за пределы контакта (Cummings and Nordlund, 1995; Oliver et al., 1939). Большинство исследований, касающихся профессионального витилиго, были проведены с помощью 4-трец-бутилфенол (4-трет-булитфенол) (4-TBP). Кожная депигментация, которая может возникать после воздействия фенольных/катехинных производных, является результатом потери меланоцитов в эпидермисе. Исследования с помощью электронного микроскопа показали, что меланоциты редко присутствуют в депигментированной коже пациентов, которые работали с 4-трец-бутилфенолом (4-трет-булитфенол) (4-TBP) (Malten et al., 1971). Эти исследования предполагают, что фенольные депигментирующие агенты могут, в конечном счете, быть цитотоксическими по отношению к меланоцитам, в дополнение к ингибированию тирозиназы, фермента, участвующего в синтезе меланина, приводя к сниженной пигментации. Витилиго контактантов легко спутать с идиопатическим витилиго. Гистологическое исследование бессильно, потому что меланоциты отсутствуют схожим образом в обоих заболеваниях.

В отношении профессионального витилиго большинство исследователей предлагают предпочтительно цитотоксический эффект на меланоциты в противовес иммунологическому эффекту. Соединения, которые вызывают лейкодерму (лейкопатию), с химической точки зрения весьма схожи с тирозином и допой, эндогенными субстратами меланоцит-специфического фермента тирозиназы (Prota, 1992).

Ros-Martinez et al. (1993) продемонстрировал, что ТВР окисляется очищенной тирозиназой до нециклизованного (нециклизированного) трет-бутилхинона (трец-бутилхинона) c pH 7,0. Thorneby-Andersson et al. (2000) изучили возможность того, что ферментативное окисление депигментирующих агентов тирозиназой приводит к реактивным промежуточным продуктам, ответственным за цитотоксическое действие на меланоциты. Yang и Boissy (1999) ранее продемонстрировали, что 4-ТВР является конкурирующим ингибитором тирозиназы, хотя такое ингибирование происходит уже при концентрации в 10 раз меньшей концентрации, при которой оно поражает жизнеспособность меланоцитов. Эта же группа, таким образом, пришла к выводу, что тирозиназа не передает токсичное действие 4-ТВР. Вместо этого, они предложили считать причиной смерти клеток апоптический процесс (Yang et al, 2000). В подтверждение этих данных Picardo et al. (1987) обнаружили, что тирозиназа не изменяет чувствительность клеток к катехинных (катехольным) соединениям. Однако все эти результаты были получены в лабораторных условиях (in vitro) при отсутствии клеточно-опосредованной цитотоксичности (например, гранулоцитов и/или лимфоцитов).

Клиническая картина профессионального витилиго начинается с зуда, покраснения и чешуйчатости, похожих на заразный (контактный) дерматит. Такая картина может наблюдаться при лечении пациентов с универсальным витилиго (vitiligo universalis) p-бензилоксифенолом, чтобы удалить оставшуюся обезображивающую пигментацию. Удивительно, что дерматит строго ограничен пигментированными частями (Nordlund et al., 1985), предполагая вовлечение меланоцитов, а не кератиноцитов. Если бы лечение p-бензилоксифенолом вызвало сильную ортоэргическую реакцию или раздражение, которые характеризуются чувством жжения, ярко выраженным покраснением, отеком и гнойничками на обработанной коже, оно бы показало присутствие инфильтрата, состоящего из нейтрофильных гранулоцитов (Westerhof et al., 1989). Однако в коже пациентов с универсальным витилиго, которых лечили p-бензилоксифенолом, плотный инфильтрат, состоящий из Т-лимфоцитов и макрофагов,  наблюдается в месте соединения дермы и эпидермиса (Westerhof, в печати). Это приводит нас к новой модели, в которой профессиональное витилиго не является результатом местного раздражения, оно имеет четкую иммунологическую природу. Как химическое вещество (такое как p-бензилоксифенол) вызывает иммунный ответ?..

Гаптенилирование о-хинонов в тирозиназу

Некоторые виды растений вырабатывают аллергенные (аллергические) длинноцепные (длинноцепочечные) монофенолы. Хорошо известный пример – заразный (контактный) дерматит из-за токсикодендрона или сумаха ядовитого (Toxicodendron radicans или Rhus toxicodendron). В этом случае сенсибилизация кожи и аллергенный ответ происходят после того, как экстракты растений, содержащие бледно-желтую ядовитую жидкость (urushioids), соединяются с неизвестными эпидермальными белками, находящимися в кератиноцитах, чтобы образовать новые антигены. Эти фенолы окисляются посредством механизма, схожего с окислением тирозина, катализированным тирозиназой, в допахиноны. Считают, что эти фенолы связываются ковалентно с белками кожи, образуя аллергены (Crosby, 2004; Dunn et al., 1986). Известно, что окисление фенолов оксидазами, такими как лакказа (Byck и Dawson, 1968) или тирозиназа или цитохром Р450 (Zhan et al., 1990), приводит к о-хинонам, которые способны воздействовать нуклеофильными группами на белки, например, сульфгидрилгруппами (-SH) и аминогруппами (-NH2). о-Хиноны показывают различные потенциально реактивные места, а скорость и избирательность зависит от природы атакующей нуклеофильной (богатой электронами) группы: таким образом, различие в позиционной реактивности обычно наблюдается между сульфгидрилгруппой цистеина (Ito и Prota, 1977) и аминогруппами, такими как аминогруппа допахрома в боковой цепи при образовании допахрома.

Огромное количество литературы документирует ковалентную связь о-хинонов, полученных посредством окисления из фенолов/катехинов в белки (Ito, 2003; Ito et al., 1988; Kato et al., 1986; Khan et al., 2001), а особо была отмечена роль белковых сульфгидрилгрупп как основных возможных объектов хинонов (Kato et al., 1986). Важно подчеркнуть, что в упомянутых экспериментах для исследования данной связи использовался сывороточный альбумин, а не тирозиназа. 

Среди прогнозируемых белковых мишеней (объектов) о-хинонов, полученных в результате окисления в меланоцитах/меланосомах, тирозиназа – природный (естественный) кандидат, хотя несколько меланосомальных белков также могут вовлекаться. Wood и Ingraham (1965) продемонстрировали ковалентную связь (соединение) 14 С-фенола и тирозиназы, которая, как полагали, происходила из-за взаимодействия ферментативно полученного хинона и нуклеофильных групп (Brooks и Dawson, 1966).

В 1970 году Riley (1970) продемонстрировал, что меченный радиоактивным изотопом 4-гидроксианизол избирательно соединяется (включает в себя) с меланоцитами, выращенными в культуре вместе с кератиноцитами. В меланоцитах локализация 4-гидроксианизола была связана с областями (зонами) цитоплазмы, содержащими меланозомы, где отделяется тирозиназа (делится на отсеки, ячейки). Та же группа, используя 14 С-маркированный 4-гидроксианизол, продемонстрировала ковалентную связь (соединение) результирующего (полученного) о-хинона с тирозиназой (Naish-Byfield и Riley, 1998). Они также предположили, что реакция нуклеофильных групп фермента (тирозиназы) с анизилхиноном дает возможность (активирует) получить субстрат катехина, который выступает в качестве электронного донора (донора электронов) для содержащего двухвалентную медь активного центра мета-тирозиназы (met-tyrosinase).

Дополнительные доказательства того, что о-хиноны могут ковалентно соединяться с тирозиназой получены в отличном исследовании Han et al. (2002). Они произвели переоценку кожного меланогенеза, используя основанный на тирамиде анализ тирозиназы (TTA), новый анализ (тест) активности тирозиназы на месте (in situ). Он затрагивает вопрос относительно потенциальных групп-мишеней (остатков-мишеней) тирозиназы в соединении с хиноном. Активный центр тирозиназы состоит из двух атомов меди (CuA и CuB), они оба координируются тремя гистидингруппами (остатками) (тип 3 медные белки). Согласно принятому в настоящее время механизму фенол гидроксилирования тирозиназой (Decker et al., 2006) фенольные субстраты достигают места окисления (oxy site) посредством гидрофобного взаимодействия группой Гиса (His residue) на CuB.
Итак, потенциальные группы-мишени для посредников о-хинонов, полученные после каталитического воздействия, в принципе могли бы быть сами медь-связывающими гистидинами из-за их нуклеофильной природы, а в литературе могут быть найдены примеры хинон-гистидин аддуктов (продуктов соединения) (Kerwin et al., 1999). Однако обнаружен альтернативный вариант в цистеингруппах фермента (тирозиназы) (Garcia-Borron и Solano, 2002).

Тирозиназы млекопитающих имеют 17 цистеингрупп, сгруппированных в трех областях, которые, как считают, играют важную роль в укладке N-терминального домена (N-terminal domain), во взаимодействии белок-белок, например, родственный тирозиназе белок (TRP1 или Tyrp-1), и в сопровождающих взаимодействиях (Garcia-Borron и Solano, 2002). Таким образом, их ковалентная модификация при взаимодействии с о-хинонами может быть важной (критической) для ферментной активности. Хотя, по-видимому, эти три группы формируют множественные внутренние дисульфидные связи, вероятно, что присутствует большое количество свободных тиольных групп для образования аддуктов с о-хинонами. Специфическая ковалентная связь между гаптеном и белком была бы самой важной для влияния на цитотоксический иммунный ответ, если бы он происходил.

Для эффективного ковалентного соединения с тирозиназой о-хиноны не должны демонстрировать действенный механизм самоинактивации, такой как внутримолекулярная циклизация, который бы предотвращал внутримолекулярную реактивность. Они должны быть достаточно реактивны, чтобы реагировать в субстрат связывающем «кармане» или мигрировать в соседние места-мишени, свободно не диффундируя из фермента.

В дополнение к тирозиназе, TRP 1 – еще один потенциальный кандидат для образования и гаптенилирования о-хинонов. TRP 1 – меланоцит-специфический белок, вовлеченный в синтез эу(эв)меланина, а мутация гена TYRP 1 связана с коричневым волосяным покровом у мышей и окулокутанным (глазокожным) альбинизмом Типа 3 у людей (OCA3). Было продемонстрировано, что TYRP 1 выражает 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновокислотную (DHICA) активность оксидазы у мышей, и способен катализировать оксидативное (окислительное) инкорпорирование DHICA (катехин) в растущий эу(эв)меланин посредством образования о-хинонов. Однако его фактическая функция в организме человека все еще не ясна. В дополнение к DHICA активности оксидазы, TYRP 1 имеет способность взаимодействовать с тирозиназой и значительно увеличивать каталитическую функцию последней (Kobayashi et al., 1994).

В целом, все эти факты предполагают, что о-хиноны могут вести себя (действовать, выступать) как гаптены и могут ковалентно соединяться в или около каталитического центра, таким образом инактивируя тирозиназу и образуя новое соединение, отличающееся от нормальной «аутоантигенной» тирозиназы. Соответственно, тирозиназу можно воспринимать как чужеродную (инородную) из-за гаптенилирования с о-хинонами, и, следовательно, аутотолерантность может быть обманута (преодолена).

Экспериментальные факты об идиопатическом витилиго

Существуют два основных биохимических нарушения (дефекта), связанных с идиопатическим витилиго:
(1) повышенные уровни катехинаминов в сыворотке и моче (норэпинефрин, эпинефрин и допамин), их родственных метаболитов (3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, норметанефрин, метанефрин, ванил(ил)миндальная кислота и гомованилиновая кислота), а также 5-гидроксиидолукскусная кислота (Cucchi et al., 2000, 2003; Morrone et al., 1992; Schallreuter et al., 1994b) и...
(2) нарушенная антиоксидантная защита, характеризуемая высокими уровнями пероксида водорода в эпидермисе (Schallreuter et al., 1999).   

Schallreuter et al. (1992, 1993) продемонстрировали, что в человеке пролиферирующие и недифференцированные базальные кератиноциты полностью сохраняют способность к аутокринному синтезу и разрушению катехоламина и выражают бета2-адреноблокаторы (beta2-AR). Более того, они показали, что в человеке меланоциты также выражают все типы информационной РНК (mRNA) и ферменты для аутокринного синтеза норэпинефрина, но не способны вырабатывать эпинефрин. У пациентов с витилиго встречается трех–пятикратное увеличение активности ГТФ-(GTP-cyclohydrolase I), приводящей заново (de novo) к чрезмерному синтезу (6R) тетрагидробиоптерина (6-BH4). Непрерывная выработка 6-BH-4 приводит к:
1) накоплению неферментного побочного продукта 7-тетрагидроптерина (7-BH4) в эпидермисе, и...
2) повышенному синтезу катехоламинов в кераноцитах, приводя к избытку норэпинефрина как в плазме, так и в моче таких пациентов (Schallreuter et al., 1994а).

Повышенный (увеличенный) синтез 6-BH4 при витилиго, который связан в чрезмерной выработкой норэпинефрина, напрямую стимулирует повышенную регуляцию метаболических путей как моноаминоксидазы (МАО)-А (Schallreuter et al., 1996), так и катехин-О-метилтрансферазы (СОМТ) у таких пациентов (Le Poole et al., 1994). Еще одним следствием повышенной активности МАО-А и нарушенной рециркуляции 6-BH4 в эпидермисе пациентов с витилиго является накопление токсических уровней пероксида водорода (H2O2; Schallreuter et al., 1994а, b).

Выделяются:
1) сверхактивность некоторых основных источников реактивных видов кислорода (ROS);
2) роль NADPH оксидазы в образовании ROS, вызванном внеклеточными и внутриклеточными факторами/условиями; 
3) критический недостаток одного или нескольких восстановителей и детоксифицирующих ферментов, ответственных за поддержание окислительно-восстановительного гомеостаза.
Большинство из этих факторов, например, каталаза, супероксид дисмутаза (SOD), глутатион пероксидаза (GPX), тиоредоксин пероксидаза (TrxPX), тиоредоксин редуктаза (TrxR) и γ-глутамин транспептидаза (γ-GT) при витилиго уже были исследованы (изучены) и описаны в обзоре Schallreuter (2005) и Dell’Anna и Picardo (2006).
Критические (важные) биохимические просчеты (ошибки, неверные заключения) при витилиго

Два основных биохимических нарушения (дефекта), а именно повышенный уровень катехоламина и нарушенный (измененный) окислительно-восстановительный баланс, могут происходить одновременно с гаптенилированием тирозиназы хинонами. Катехоламины (о-дифенолы) представляют собой более хорошие субстраты тирозиназы, чем тирозин (монофенол), и, по этой причине, могут соперничать (конкурировать) за этот фермент в отсутствие кофакторов (коферментов), действующих как заменители субстратов (суррогатные субстраты) (Prota, 1992).
Более того, повышенный уровень H2O2 может вызывать Fenton-type процессы гидроксилирования, преобразуя (превращая) тирозин или экзогенные монофенолы в соответствующие катехины (катехолы), которые могут окисляться о-хинонами с или без помощи ферментов (Napolitano et al., 1995; Palumbo et al., 1999).
Также повышенный уровень H2O2 может вызывать выделение тирозиназы (или допаоксидазы) (Gomez Sarosi et al., 2003) или может стать причиной как снижения GSH, так и нарушения GSH-зависимых механизмов детоксификации хинонов с последующим накоплением о-хинонов (Kasraee et al., 2006; Towell и Wang, 1987).
Меланогенные о-хиноны наделены механизмами самоинактивации, например, быстрая внутримолекулярная циклизация (допахинон) или полимеризация (5,6-индолхинон), тогда как другие о-хиноны, такие как катехоламин хиноны, хиноны из монофенолов, например, норэпинефрин-хинон и связанные с ним (родственные) метаболиты, в меньшей степени наделены такими механизмами (Baez et al., 1997), и могут в течение достаточно долгого времени выживать, чтобы ковалентно соединяться с тирозиназой, приводя к гаптенилированию.

Микромолярные (нецитотоксические) количества о-хинонов могут быть достаточны при таком гаптенилировании, чтобы вызвать сильный иммунный ответ. Более высокий потенциал катехоламин о-хинонов вызывать гаптенилирование подтверждается одним из первых исследований (Ito et al., 1988), демонстрирующим, что о-хиноны из допамина, норэпинефрина, N-ацетилдопы, N-ацетилдопамина, катехина и 4-метилкатехинов гораздо более реактивны, чем допахиноны по отношению к сульфгидрил группам в коровьем (бычьем) сывороточном альбумине, тогда как о-хиноны из 5-S-цистеинилдопы и эпинефрина были гораздо менее реактивны.

Таким образом, очевидно, что степень соединения о-хинонов с белками зависит от конкуренции между интермолекулярной реакцией с белковыми сульфгидрил группами и интрамолекулярной реакцией с боковой цепью аминогруппы. Важно, что катехины, полученные из эстрогена, могут также выступать в качестве суррогатного субстрата тирозиназы и потенциально вызывать гаптенилирование (Pezzella et al., 2005). Теоретически это также верно и для допамина (Chu et al., 2006).

H2O2-зависимое повышение уровней фенолов/катехин(аминов), конкурирующих с тирозином за оксидативную трансформацию (превращение, преобразование) тирозиназой может, таким образом, быть наиболее важным в патогенетическом механизме идиопатического витилиго.

Иммунологические механизмы при витилиго

Клинические наблюдения, что витилиго иногда связано с другими аутоиммунными заболеваниями, предполагают иммунологические патомеханизмы витилиго. Другие исследования, связывающие витилиго с аутоиммунными ответами, касались обнаружения в сыворотке аутоантител к меланоцитам у пациентов с витилиго в активной стадии, особенно аутоантител к меланосомальным белкам, таким как семейство ферментов тирозиназы (Kemp et a., 2007). Однако в настоящее время происходит (существует) преобладание исследований в поддержку клеточно-опосредованного аутоиммунитета при витилиго (см. далее). Ассоциации человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) класса II при вульгарном витилиго (vitiligo vulgaris) продемонстрировали последовательно (единообразно) положительную ассоциацию HLA-DR4 (de Vijlder et al., 2004), также указывающую на клеточно-опосредованный аутоиммунный механизм, схожий с хроническим лимфоматозным тиреоидитом (зобом Хасимото), диабетом 1 типа и болезнью Аддисона.

Тирозиназа, как основной аутоантиген (Song, 1997), точно следует предложенному нами гаптенилированию о-хинонов с тирозиназой. Этот комплекс должен быть обработан, чтобы быть признанным в качестве антигена в контексте MHC класса I.

Последовательность событий, ведущих к уничтожению меланоцитов, была изучена лишь частично. Основываясь на ковалентной связи суррогатных субстратов, таких как катехол (катехинный) норадреналин и эстроген семихиноны, с тирозиназой и ее силицид инактивацией (suicide inactivation), образуется гаптен/тирозиназа комплекс. Этот комплекс структурно очень похож, но иммунологически отличается от аутоантигена тирозиназы.

Обработка антигена и презентация

Убиквитин-протеасомный путь является основной нелизосомальной протеолитической системой в цитозоле и ядре всех эукариотических клеток. Он запускает разрушение белков, включенных в движение клеточного цикла, апоптоз, активацию ядерного фактора-B, воспаление, а также противоопухолевый иммунитет. Он также разрушает мутирующие, поврежденные и неправильно уложенные белки (Hideshima et al., 2005). В случае ковалентной связи катехин или о-хинона с тирозиназой, этот фермент инактивируется и повреждается. Протеасомальное деление (расщепление) порождает С конец (C terminus) этих эпитопов. Хотя протеасомы любой паренхимальной клетки и, таким образом, также меланоцитов, могут вырабатывать зрелые эпитопы, которые в длину составляют 8 – 10 радикалов (групп), они чаще вырабатывают N-продленных предшественников, которые слишком длинны для того, чтобы соединяться с основными молекулами комплекса класса I тканевой совместимости на аутореактивных Т-клетках. Эти предшественники затем поглощаются профессиональными клетками, представляющими антиген, такими как клетки Лангерганса (LC), и приводятся в порядок (урезаются) в цитозоле или в эндоплазматической сети аминопептидазами, которые вырабатывают N конец (N terminus) представленных (передаваемых) эпитопов (Rock et al., 2004). Этот путь перекрестной презентации не был изучен ни в профессиональном, ни в идиопатическом витилиго (Rock и Shen, 2005).

Проблема витилиго заключается в том, что молекулярный состав антигена витилиго неизвестен, так что представленный (передаваемый) антиген эпитоп, который связан с MHC классом I на поверхности клетки, не был охарактеризован с помощью техники кислотной (кислой) элюции (Hayden et al., 1996). Так как меланоцит неподвижен в эпидермисе, антиген переносится клеткой Лангерганса к региональному лимфатическому узлу и передается в CD8+ Т-клетки. На нормально выглядящей коже пациента с витилиго клетки Лангерганса расположены надбазально по сравнению со здоровыми людьми. Следует отметить, что клетки Лангерганса преимущественно находятся в базальном слое эпидермиса пораженной витилиго, депигментированной кожи (Westerhof et al., 1986), как будто они помещены туда, чтобы тщательно изучить ту область, где раньше были меланоциты.

Роль меланоцит-специфических CD8+ Т-лимфоцитов в патогенезе витилиго

В меланоцитах дифференцированные антигены состоят из меланосомальных мембранофиксированных белков, имеющих ферментативную активность в синтезе меланина, например, тирозиназа, родственные тирозиназе белки 1 и 2 (TRP-1 и TRP-2) и структурные меланосомальные белки, такие как MART1/melan-A, Pmel17/gp100 и gp75. Поскольку дифференцированные антигены являются внутриклеточными белками, соответствующие пептиды могут быть выражены на поверхности меланоцитов в контексте (окружении, среде) основных молекул тканевой совместимости комплекса (MHC) класса I и, как таковые, могут потенциально распознаваться антиген-специфическими CD8+ Т-клетками. Эти клетки демонстрировались многими исследователями в коже около повреждений и в периферической крови, используя HLA/эпитоптетрамеры, инструмент для измерения частоты специфических CTL предшественников независимо от их функционального состояния (Altman et al., 1996; Garbelli et al., 2005; Lang et al., 2001; Le Gal et al., 2001; Mandelcorn-Monson et al., 2003; Ogg et al., 1998; Palermo et al., 2001a). Ни у одного из нескольких пациентов с A*0201-отрицательными меланомой и витилиго не было поддающихся обнаружению тетрамер+ клеток ex vivo (Palermo et al., 2001a,b). Pmel17/gp100 был впервые идентифицирован с помощью моноклональных антител (Thompson et al., 1988), а впоследствии были описаны класс I ограниченные Т-клеточные эпитопы других меланосомальных белков (Kawakami et al., 1994a) и класс II ограниченные эпитопы (Li et al., 1998). С помощью масс-спектроскопии был идентифицирован HLA-A*0201 естественный эпитоп для тирозиназы. Из-за посттрансляционной модификации он отличается одной аминокислотой от прогностического пептида, и это имеет сильное влияние на иммуногенность эпитопа, поскольку она увеличивает его сродство с HLAA*0201 аллелем (Skipper et al., 1996). Melan-A/MART-1 – это еще один антигенный меланосомальный белок, чей иммунодоминирующий эпитоп для HLA-A*0201 был идентифицирован с помощью CTL скрининга (Kawakami et al., 1994b).
Дальнейшие исследования показали, что цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) против Melan-A/MART-1 выбираются во время Т-клеточного развития в тимусе, и что эти Т-клетки отвечают естественно на разные эпитопы, включая вирусные и бактериальные, но также перекрестно реагируют на Melan-A/MART-1 эпитопы (Loftus et al., 1996).

Недавний обзор указывает, что доминирующее выражение HLA-A*02 схоже в различных частях мира (Liu et al., 2007). Wankowicz-Kalinska et al. (2003) расширил Т-клетки из маргинальной (краевой) кожи HLA-A2* пациентов с прогрессирующим витилиго, и они поддерживались без какой-либо антигенной стимуляции. Получившиеся в результате культуры характеризовались цитокин профилями, антиген специфичностью и цитотоксичностью по отношению к HLA-подходящими меланоцитами. Было обнаружено, что CD8+ Т-клетки вырабатывают главным образом цитокины типа I. Эти аутореактивные клоны продолжали существовать в периферийной крови пациента более трех лет. CD8+ Т-клетки, выделенные из периферийной крови или из кожи вокруг повреждений у пациентов с витилиго часто были способны распознавать модифицированный Melan-A/MART-1 пептид A27 L и имели способность уничтожать HLA-соответствующих клеток меланомы (Mantovani et al., 2002; Ogg et al., 1998; Palermo et al., 2001a), и, в особенности, нормальные подходящие меланоциты (Mantovani et al., 2003; Wankowicz-Kalinska et al., 2003) в лабораторных условиях.

Возбуждение и регулирование меланоцит-специфических CTL не до конца понятны. Очевидно, механизмы, поддерживающие периферийную аутотолерантность против «ауто»антигенов, должны контролировать потенциально аутореактивные меланоцит-специфические CTL в организме. Это можно было напрямую продемонстрировать с помощью иммунизации альбиноса геном тирозиназы и мышей дикого типа против фермента тирозиназы, где сильные CTL ответы могли стимулироваться у мышей с недостатком тирозиназы, тогда как лишь очень слабая реактивность наблюдалась у мышей дикого типа (Colella et al., 2000).
Ранее сообщалось, что возбуждение в организме TRP2-специфических CD8+ Т-клеток, используя новые генетические методы иммунизации, было успешно только тогда, когда TRP2 связывался с чужеродным детерминантом-помощником (Steitz et al., 2002). В этой связи было доказано, что большинство протоколов вакцинации неуспешны у людей. Причина может заключаться в том, что меланосомальные дифференцированные антигены, использованные для протоколов иммунизации, не обработаны естественным образом и представляют пептид эпитопы. Вместо этого, более или менее рандомизированно отобранные аналоговые пептиды большинства 8 – 10 аминокислотных групп, полученных из меланосомальных дифференцированных антигенов (тирозиназа, TRP1, TRP2, MART1/Melan-A, Pmel17/gp100, gp 75), созданы, чтобы запускать иммунную систему. Эти конструкции демонстрировали низкую авидитетную связь и недостаток иммуногенности. Можно сделать опухолевые пептиды более иммуногенными посредством повышения связывающего сродства с HLA с помощью избирательного замещения аминокислот (Parkhurst et al., 1996). Также были описаны конструкции меланосомальных дифференцированных антигенов к вирусным пептидам (Ayyoub et al., 2003). Чтобы избежать этих проблем, Overwijk et al. (1999) использовали рекомбинантное кодирование вируса коровьей оспы для «гетерологичного» мышиного TRP1 в качестве вакцины у мышей, и наблюдали необыкновенное разрушение меланом и меланоцитов. Berd et al. (2004) вакцинировали пациентов с меланомой аутологичными меланомными клеточными лизатами, гаптенилированными динитрофенилом, что могло бы привести к усиленной связи аутореактивных Т-клеток и «ауто»пептидов. Они предположили, что как только происходит активация, эти Т-клетки реагируют также немодифицированными пептидами.

Мы делаем вывод, что термины «аутоиммунность», «ухудшение толерантности» и «доминирующий естественный иммунитет», использованные в этой связи, возможно, корректны, поскольку иммунный ответ должен быть направлен на измененные «ауто» или новые антигены. Мы предпочитаем считать, что также происходит с о-хинон гаптенилированием тирозиназы.

Регуляторные Т-клетки

Регуляторные Т-клетки регулируют иммунный ответ; когда иммунная толерантность утрачивается, происходит аутоагрессия. Недавно, была описана популяция Т-клеток (CD4* CD25*) с мощными регуляторными свойствами, которые тормозят активацию CD4* CD 25* эффекторных Т-клеток. Эти Т-клетки регулируют аутоагрессивные Т- и В-клетки и могут оказывать значительное влияние на контроль аутоиммунных заболеваний у человека (Jonuleit et al., 2001). CD25* CD4* регуляторные Т-клетки (TREG), выражающие CTLA-4, являются уникальной подавляющей Т-клеточной линией, в норме вырабатываемой в тимусе. Эти регуляторные Т-клетки играют важную роль в удалении аутореактивных Т-клеток, которые избежали процесса клонального уничтожения (отрицательного отбора) в тимусе (Sakaguchi ey al., 2001). Субпопуляция регуляторных Т-клеток осуществляет свою подавляющую функцию в лабораторных условиях контактно-зависимым образом, и предпочтительно выражает высокие уровни CD25 и вильчатоголовый и крыльчатый спиралевидный транскрипционный фактор семейства вильчатоголового бокса P3 (FOXP3) TREG. Считается, что как измененная генерация TREG, так и недостаточное подавление воспаления при аутоиммунных заболеваниях являются критическими для начала и сохранения заболевания (Dejaco et al., 2006).

В случае витилиго, вероятно, что тирозиназа-специфические или MART 1-специфические и TRP1 и 2-специфические CTR активно контролируются регуляторными Т-клетками. Недавно было показано, что такие регуляторные клетки могут стимулироваться незрелыми (недоразвившимися) дендритными клетками (Hawiger et al., 2001). В действительности, незрелые клетки Лангерганса из эпидермиса постоянно переносят меланосомальные белки к лимфатическому узлу (Stoitzner et al., 2002).
Сравнение периферийной крови пациентов с витилиго и здоровых людей из числа контрольной группы продемонстрировало повышенное выражение связанного с активацией поверхностного антигена CD25 (Mahmoud et al., 2002). Было объяснено, что повышенное выражение CD25 у пациентов с витилиго отражает повышенную антиген-опосредованную активацию, но оно также может отражать повышение Treg. У животных иммунотерапия меланомы, уничтожение всех CD4* Т-клеток, включая Treg, привело к увеличенному B16 опухолевому отторжению, наводя на роль Treg в поддержании толерантности к меланоцит аутоантигенам (Nagai et al., 2000).

Эти результаты согласуются с понятием, что вызывание толерантности связано с самоподдержанием регуляторной петли, при которой Tol-DC вызывают размножение Treg из неподвергнутых воздействию Т-клеток, а Тreg программирует размножение Tol-DC из DC предшественников (Min et al., 2003). Еще много чего можно узнать о витилиго из исследований вакцинации против меланомы у пациентов с метастазирующими опухолями, проходящих курс иммунотерапии. Одна из стратегий вакцинации заключалась в усилении (повышении) активации Т-клеток во время иммунизации, блокируя цитотоксический Т-лимфоцит-связанный антиген 4 (CTLA-4), важный рецептор, который регулирует, снижая активацию Т-клеток. Внутривенное введение человеку анти- CTLA-4 антител вместе с меланоцит-специфическим белком gp100 вызвало степень III/IV аутоиммунного проявления у 6 пациентов (43%) и промежуточную объективную раковую регрессию у 3 пациентов (21%; 2 полных и 1 частичный ответ) (Phan et al., 2003).

CTL-опосредованное уничтожение меланоцитов

Прогрессирующее витилиго не связано с чрезмерным воспалением. Таким образом, вероятно, что меланоциты удаляются апоптозом, избегая рекрутмента воспалительного инфильтрата (Norris et al., 1994). Однако следует помнить, что масса клеток-мишеней распространяется в базальном слое эпидермиса в качестве тонкого синцития, так что воспалительные факторы в общем снижаются. Существуют, однако, воспалительные формы витилиго (Le Poole et al., 1996). Смерть клеток может происходить следующим образом:
1) непрямое уничтожение клеток-мишеней посредством высвобождения фактора-α и IFN-γ опухолевого некроза;
2) вызывание апоптоза в клетках-мишенях посредством запуска уничтожающего рецептора;
3) Прямое уничтожение посредством высвобождения гранзима В и перфорина в межклеточное пространство между CTL и клетками-мишенями (Andersen et al., 2006).

По-видимому, меланоциты нечувствительны к Fasligand-опосредованному пути. И большинство аутореактивных Т-клеток также выразили цитотоксические эффекторные молекулы перфорина и гранзима, что особенно важно, поскольку лабораторные эксперименты показали, что меланоциты чувствительны к экзоцитозу (перфорин/гранзим) (Rivoltini et al., 1998). Это было подтверждено van den Wijngaard et al. (2000a), которые продемонстрировали, что большинство меланоцит-связанных Т-клеток были CD8+/CLA+, также выражающие, главным образом, цитотоксические эффекторные молекулы перфорина и гранзима.
Также было показано, что меланоциты у пациентов с витилиго очевидно демонстрируют устойчивость к апоптозу, как в организме, так и в лабораторных условиях. Высокие уровни Bcl-2 обнаружены в меланоцитах как у пациентов с витилиго, так и в контрольной группе (van den Wijngaard et al., 2000b). Bax уровни схожим образом сравнимы в меланоцитах пациентов с витилиго и контрольной группы. В общем, меланоциты пациентов с витилиго и контрольной группы реагируют на апоптические стимулы, такие как УФ-B с равным уровнем уничтожения клеток (van den Wijngaard et al., 2000b). Косвенное уничтожение клеток-мишеней посредством высвобождения фактора-α и IFN-γ опухолевого некроза не было изучено. Активированные дендритные клетки не только мигрируют к дренирующим лимфатическим узлам, чтобы набрать Т-клетки, но также могут выполнять цитотоксические эффекторные функции. Влияние эффекторных функций на фактическую депигментацию кожи еще необходимо исследовать.

Недавно сообщили, что дендритные клетки являются цитотоксическими по отношению к опухолевым клеткам, задействуя членов семейства TNF, выраженных на мембране дендритных клеток, чтобы способствовать апоптозу в их мишенях (Janjic et al., 2002; Lu et al., 2002). Специфичность для опухолевых клеток поддерживается выражением рецепторов для TNF, TRAIL и лимфотоксина-а посредством злокачественным образом измененных клеток-мишеней (Janjic et al., 2002). Интересно, что повышенная регуляция этих рецепторов сообщалась для нормальных кераноцитов после УФ-B лечения, и такие кераноциты эффективно уничтожаются очищенным рекомбинантным TRAIL (Maeda et al., 2001). Меланоциты, подверженные воздействию 4-TBP, демонстрировали повышенное TRAIL выражение уничтожающего рецептора (Kroll et al., 2005).

Gauthier et al. (2003) изучили пример так называемого феномена Кобнера (Koebner phenomenon), в случае натирания нормальной пигментированной кожи у пациентов с витилиго, и продемонстрировали, что пикнотичные меланоциты, иногда в противовес LC, удалялись трансэпидермальным способом.

Генетические воздействия, возможно включенные в витилиго

Подверженность витилиго – это сложная генетическая черта, которая может включать генное...
1) кодирование для ферментов, играющих роль в фенольном или катехинном метаболизме;
2) кодирование для ферментов или транскрипционных факторов, поддерживающих окислительно-восстановительный баланс; и...
3) кодирование для Т-клеточных рецепторов и транскрипционных факторов Т-клеток для регуляции (ауто)иммунитета, все или ни одно в сочетании с факторами окружающей среды.
Чтобы развилось витилиго, необходимо как биохимическое, так и иммунологическое отклонение от нормы, действующие одновременно. Несколько генетических маркеров витилиго были изучены, однако лишь несколько из них были доказаны, как действительно связанные с этим заболеванием (Spritz, 2007).

Как клинические симптомы витилиго вписываются в эту картину?

Витилиго, как аутоиммунное заболевание, характеризуется волнообразной активностью. Всплески активности могут являться результатом антиген презентации ковалентно связанного о-хинон/тирозиназа фрагмента (9-мер), усиленного серией вызванного внешне или генетически определенного недостатка аутореактивного цитотоксического подавления Т-клеток. Это явление можно сравнить с обострением и ремиссией, происходящих при диффузном нейродермите (атопическом дерматите) и контактном дерматите, которые могут являться следствием присутствия или отсутствия аллергенов, а также следствием различной степени иммунитета против толерантности. Итак, понижающийся уровень TREG активности может привести к усилению депигментации: от фокального витилиго (focal) как при аппликационной кожной пробе о-хинонами (Jappe et al., 2005) c одной стороны до универсального витилиго (universalis) с другой стороны, включая все промежуточные стадии.

Часто можно услышать от пациентов, что белые пятна внезапно появляются после эмоционального шока (смерти любимого человека). Было показано, что у пациентов с витилиго более высокий уровень катехинаминов в сыворотке, особенно в активной стадии заболевания (Cucchi et al., 2003; Morrone et al., 1992). Эти катехины могут окисляться до о-хинонов в присутствии повышенного уровня H2O2 и, следовательн, гаптенилируются в тирозиназу, таким образом, начиная антимеланоцитарный ответ.
Феномен Кобнера (Koebner phenomenon) (травмирование кожи вследствие пореза, ожога (также солнечного), едких веществ, постоянного давления и т.д.) способствует возникновению воспалительного ответа, приводящего к оксидативному (окислительному) стрессу. А это, в свою очередь, может привести к образованию о-хинонов и гаптенилированию тирозиназой. Наконец, это может провоцировать иммунологический путь. Кроме того, низкое выражение кераноцит-полученных факторов роста меланоцитов (Hirobe, 2005), включая SCF и bFGF, из-за разрушения кераноцитов, может быть ответственным за пассивное уничтожение меланоцитов и может также частично объяснить феномен Кобнера (Koebner phenomenon) (Lee et al., 2005).

Витилиго встречается в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Долгое время считалось, что возможно, эстрогены вовлечены в процесс депигментации при витилиго, потому что начало/течение заболевания наблюдается у беременных, после родов, в период менопаузы или после применения оральных контрацептивов/гормонального замещения (Schallreuter et al., 2006). Вовлеченные эстрогены могут метаболизироваться внутри меланоцитов в катехинэстрогенхиноны, которые могут являться суррогатным субстратом для тирозиназы (Pezzella et al., 2005). Распределение повреждений при витилиго может быть односторонним или симметричным. Ни один из типов распределения не следует линиям Blaschko или развивающимся метамерам. Таким образом, термин «сегментарный» является неподходящим.

Одностороннему (иногда все еще называемому сегментарным) витилиго часто предшествует резкое повышение оксидативного (окислительного) стресса (например, воздействие гербицида) и/или повышение катехинов (например, внутрикожное введение местного анестетика, содержащего адреналин) (личное наблюдение). Может произойти гаптенилирование о-хинонов в тирозиназу. Четкое очерчивание на срединной линии является отражением действия цитотоксических Т-клеток, которые берут свое начало из регионального лимфатического узла и переносятся по эфферентному микрососудистому дереву посредством рецепторов хоминга, которые иногда имеют очевидно уникальный односторонний хоминг код (Picker et al., 1990). Поскольку одностороннее витилиго обычно стабильно после внезапного возникновения (начала), существует достаточно неповрежденное подавление Treg в аутореактивных Т-клетках.

Неясно, почему при вульгарном витилиго повреждения часто расположены удивительно симметричным образом. Очевидно, хоминг аутореактивных Т-клеток в основном направляется билатеральным топографическим образом. Многие из Т-клеток активируются (MHC класс II+, интерферон гамма+) CD45RO (UCHL1+) подмножеством памяти, и многие выражают кожный лимфоцит-связанный антиген (HECA-452+), типичный для кожного хоминга Т-клеток (al Badri et al., 1993).      
В связи с вышеизложенным, скорее клеточно-опосредованный, нежели гуморальный, иммунитет лучше всего подходит для описания этиопатогенеза витилиго (Spritz, 2007). Клинические примеры особенно поддерживают такое заявление, например, рельефные красные границы вокруг повреждений витилиго (Le Poole et al., 1996). При активных повреждениях можно заметить редкий (разбросанный) инфильтрат лимфоцитов на коже вокруг повреждений без рельефной красной границы.
Витилиго, связанное с идиопатической CD4+ Т-клеточной лимфопенией (Yamauchi et al., 2002) или витилиго при эритродермических кожных Т-клеточных лимфомах (Bouloc et al., 2000) можно объяснить как сдвиг в равновесии между аутотолерантностью против аутоиммунитета, когда регуляторные Т-клетки, специфические для меланоцитарных аутоантигенов, таких как тирозиназа, инактивируются из-за мутации или разрушения.

Системные связи

По сравнению с аутоиммунными полиэндокринопатическим синдромами I и II (APS I и APS II), которые являются редкими заболеваниями по сравнению с витилиго, витилиго в значительной степени связано с большим количеством аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет типа I, злокачественную анемию, болезнь Аддисона, зоб Хасимото (хронический лимфоматозный тиреоидит) (Kemp et al., 2001) и очаговую алопецию.

Возросшее количество доказательств, полученных как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях, предполагают, что оксидативный (окислительный) стресс играет основную роль в патогенезе витилиго, зоба Хасимото (хронический лимфоматозный тиреоидит) и болезни Грава, диабета типа I, злокачественной анемии, начавшейся во взрослом возрасте, и патогенезе болезни Аддисона. Более важно то, что они содержат оксидативные (окислительные) ферменты, схожие с тирозиназой, которые также могут гаптенилировать с помощью своих суррогатных субстратов. Возможно, это и является общим знаменателем этиопатогенеза данной группы связанных аутоиммунных заболеваний, означая, что могут присутствовать схожие биохимические ошибки (просчеты), как и при витилиго.

Результаты лечения витилиго

Витилиго должно рассматриваться как механизм реакции, включающий множество причин, которые очевидно требуют множественности (многообразия) лечения. Иногда необходимо последующее (непрерывное) лечение, а часто назначают сочетание терапий. По-новому рассмотрев этиопатогенез, признаем, что большинство из существующих способов лечения все еще будут использоваться до тех пор, пока новые, более эффективные способы лечения не будут разработаны. Определенные генетически нарушения еще не могут быть исправлены.

H2O2 и о-хиноны

Восстановить окислительно-восстановительный баланс является самой главной задачей: при лечении антиоксидантами (maresca et al., 1997) или псевдокаталазой (Schallreuter, 2003).

Дальнейшее внимание следует уделить старательному (тщательному) избеганию внешних биомолекул, которые нарушают баланс концентрации H2O2 или которые вызывают сдвиг тирозиназы, метаболизирующей свои естественные субстраты, к чрезмерному количеству посредством суррогатных субстратов (например, о-хинонов), приводя к гаптенилированию тирозиназы. Пациентам следует посоветовать избегать употребления химических препаратов или лекарств, содержащих катехины, о-хиноны,  или эстроген семхиноны. Даже незначительные количества этих веществ могут быть достаточны для начала иммунного ответа.

Фенитоин

Namazi (2005) предложил использовать фенитоин в качестве лекарства при витилиго. Было показано, что это интересное лекарство имеет много свойств, которые могут оказаться полезными при витилиго. Он значительно подавляет митоген-вызванную активацию лимфоцитов, цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и клеточно-опосредованный иммунитет, направляя иммунный ответ к профилю выделения цитокина типа-2. Также он снижает регуляторные Т-клетки и повышает соотношение помощников/супрессоров. Фенитоин замедляет выработку супероксиданиона иммунными клетками, тормозит высвобождение норэпинефрина и замедляет активность MAO. Он может способствовать стабилизации мембран. По-видимому, все действия способствуют коррекции различных патомеханистических факторов при витилиго. Действие этого препарата следует сначала проверить согласно надлежащей клинической практике, прежде чем можно гарантировать его использование у пациентов с витилиго.

УФ-излучение

При лечении ультрафиолетом следует выбирать узкополосную УФ-В фототерапию (Njoo et al., 1998a,b; Westerhof и Nieuweboer-Krobotova, 1997).
Эффект двойной:
1) Иммунноподавление, чтобы остановить разрушение меланоцитов. Согласно множеству лабораторных моделей и некоторым данным, полученным на человеке, существует растущее количество доказательств, что УФ-В излучение может вызывать активность регуляторных Т-клеток. IL10, вырабатываемый в эпидермисе после УФ-В излучения, может быть важным для дифференциации и активности популяций регуляторных Т-клеток на периферии. Подавляя аутореактивные Т-клетки, популяция регуляторных Т-клеток может предотвратить аутоиммунные заболевания (Ponsonby et al., 2005). Узкополосное УФ-В излучение оказывает больший подавляющий эффект, чем широкополосное УФ-В излучение на системные иммунные ответы, судя по естественной активности клеток-убийц, лимфопролиферации и цитокин ответам (El-Ghorr и Norval, 1997). УФ лечение иногда сочетают с другими иммунносупрессивными средствами, такими как кортикостероиды (Westerhof и Nieuweboer-Krobotova, 1997), и антагонистами кальциневрина. УФ лечение возможно имеет ухудшающий эффект на окислительно-восстановительный баланс или образование о-хинонов.
2) Восстановление пигментации посредством увеличения количества меланоцитов. УФ излучение стимулирует количество меланоцитов в остаточных местах, например, волосяных фолликулах и границах поврежденной кожи. Повышение количества меланоцитов может происходить из-за УФ-опосредованного повышения факторов роста меланоцитов, таких как bFGF и эндотелин (Hirobe, 2005), которых меньше в поврежденной коже по сравнению с кожей около повреждений, кожей без повреждений и здоровой кожей (Moretti et al., 2002), и, как следствие, добавление местного bFGF является рациональным способом лечения (Ramaiah, 2005). Недавно схожий эффект был достигнут Neon-Helium лазером с малой энергией (Yu et al., 2003).

Альтернативная возможность объяснить терапевтическое действие УФ на поврежденную кожу заключается в том, что вместо активации дифференцированных меланоцитов, УФ излучение активирует популяцию стволовых клеток меланоцитов, находящуюся в волосяных фолликулах и,  возможно, также в межфолликулярном эпидермисе. Стволовые клетки меланоцитов избегают любого антимеланоцитарного иммунного ответа, так как они не выражают меланоцит дифференцирующие маркеры (Osawa et al., 2005) и не выражают основной регулятор (master regulator) последовательности поколений меланоцитов, микрофтальмия-ассоциированный транскрипционный фактор Mitf. Поскольку выражение Mitf необходимо для пролиферации меланоцитов/меланом (Garraway et al., 2005) (Carreira et al., 2006), сигналы, которые активируют выражение Mitf, должны приводить к активации стволовых клеток, чтобы производить транзитную увеличивающуюся популяцию, способную генерировать дифференцированные пигментированные меланоциты. В течение нормального волосяного цикла, активация выражения Mitf происходит посредством Wnt сигнала, который координирует генерацию нового волосяного фолликула (Silva-Vargas et al., 2005). Однако УФ излучение также активирует р38 стресс-активируемую киназу, которая не только активирует Mitf промотор (Saha et al., 2006), но которая также регулирует Mitf белок (Mansky et al., 2002).

Таким образом, одним из эффективных способов лечения витилиго может быть местное нанесение агентов, которые стимулируют передачу сигналов р38, чтобы активировать меланоцитарные стволовые клетки.    

Хирургические процедуры

Пересадка меланоцитов назначается, когда УФ лечение не справилось с репопуляцией депигментированных пятен. Только при иммунологически стабильном витилиго может применяться трансплантация меланоцитов, причем сначала рекомендуется провести первую пробную пересадку в предполагаемом месте (Westerhof и Boersma, 1995). В случае депигментации тестовых пересаженных участков можно наблюдать типичный инфильтрат цитотоксических клеток. Различные хирургические методы описаны в публикации Njoo et al. (1998a,b).

Новые иммунологические способы лечения витилиго

В дополнение ко всем описанным выше методам, можно разработать новые рациональные способы восстановления толерантности при аутоиммунных заболеваниях. Один из способов – стимуляция анергии, посредством чего патогенные Т-клетки не реагируют на аутоантиген. Еще один способ – удалить аутореактивные Т-клетки, способствуя их апоптозу, используя механизм, определенный как вызванная активацией смерть клеток. Третий привлекательный подход – стимуляция Treg, специфических для аутоантигенов, отмеченных патогенными Т-клетками. Идеальное лечение будет одновременно уничтожать патогенные Т-клетки и стимулировать Treg (Steinman, 2004).

Перевод статьи “Vitiligo puzzle: the pieces fall in place” // W. Westerhof, M. D”Ischia / Pigment Cell Res. – 2007. – 20. – 345-359.

Полный список статей про витилиго находится тут

СПРАВКА ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Что такое карнозин?
Еще один антиоксидант натурального происхождения – для молодости, здоровья и красоты. Появились новые перспективы в лечении кожных заболеваний (витилиго, дерматит, псориаз, экзема, крапивница и др.), внешних повреждений кожи и для антивозрастного косметологического ухода. Далее >>>

Почему карнозин называют «cуперантиоксидантом»?
По своим свойствам превосходит ранее известные антиоксиданты. Укрепляет собственную антиоксидантную систему организма, а это – реальный путь к долголетию! Далее >>>

Почему кожа нуждается в мощных антиоксидантах?
Весомая поддержка в профилактике возрастных патологий и замедления процессов старения, защиты кожи от агрессивных факторов среды и ее оздоровления (при неинфекционных заболеваниях, после укусов насекомых.и т.д.). Далее >>>

Как карнозин предупреждает фотостарение и возрастные изменения?
Дополнительная антиоксидантная защита для профилактики фотостарения кожи, при наличии фототравматических, фототоксических, фотоаллергических реакций кожи. Далее >>>

Как правильно защищать кожу от ультрафиолета?
В дополнение к средствам с УФ-защитой – препараты на основе суперантиоксиданта карнозина (ВИЛОМ). Далее >>>

«Тайная жизнь» нашей кожи
Полезные сведения о том, как устроена наша кожа, как меняется с возрастом, как реагирует на раздражающие факторы. Далее >>>

Как правильно применять крем «ДЕРЛОМ»?
Новинка в дерматологии! Ускоряет заживление кожи, укрепляет ее барьерные функции, делает кожу более чистой и здоровой при неинфекционных заболеваниях кожи (в том числе при дерматитах, аллергических реакциях, экземе, потертостях, после укусов насекомых). Далее >>>

Как правильно применять крем «ВИЛОМ»?
Новинка дерматологии! Делает кожу устойчивой к воздействию вредного ультрафиолета в солярии и во время пляжного отдыха. Защищает и восстанавливает депигментированные участки кожи с витилиго. Далее >>>