mnmt.ru mnmt.ru
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Фенитоин – новое оружие против витилиго

Витилиго – это психологически разрушающее клиническое заболевание, которое поражает примерно 1% всего населения [1]. Точная причина заболевания неизвестна, но существует несколько гипотез относительно его патогенеза.

Теории, касающиеся причины витилиго, фокусируются на трех различных механизмах: аутоиммунном, невральном (нервном) и аутоцитотоксическом.

Аутоиммунная гипотеза предполагает аутоиммунное поражение меланоцитов. Хотя при  витилиго и было продемонстрировано присутствие анти-меланоцит аутоантител, недавние исследования ставят под сомнение их патогенную роль, а вместо этого поддерживают вовлечение клеточно-опосредованного аутоиммунного ответа в патобиологии этого заболевания, которое характеризуется увеличением подавляющих Т-клеток и уменьшением соотношения хелпер/супрессор в связи с присутствием тип I цитокин выделяющих цитотоксичных Т-клеток вблизи исчезающих меланоцитов.

Невральная (нервная) гипотеза предполагает, что повышенное выделение норэпинефрина, меланоцитотоксина, из автономных нервных окончаний в микроокружение меланоцитов повреждает эти клетки. Более того, норэпинефрин стимулирует моноаминоксидазу (MAO), катехоламин-разрушающий фермент, которая способствует образованию токсичных уровней пероксид водорода вблизи меланоцитов.

Еще одна теория предполагает, что аномальная проницаемость мембраны меланосомов, которая в норме предотвращает диффузию токсичных предшественников меланина в цитоплазму, может вызывать повреждение меланоцитов.

Ниже обсуждаются важные аспекты всех теорий, которые имеют отношение к данной публикации.

1) Данные о вовлеченности клеточно-опосредованного иммунитета в патогенез витилиго.

Хотя присутствие меланоцит-специфичных аутоантител (антител, специфичных к меланоцитам) при витилиго было доказано, их патогенетическая роль остается непонятой [1]. Хотя было показано, что эти аутоантитела способны повреждать пигментные клетки как в лабораторных (in vitro), так и в естественных условиях (in vivo), недавно стало известно, что специфичные аутоантитела к тирозиназе редко присутствуют в сыворотке пациентов с витилиго, и что титры таких аутоантител могут присутствовать как в витилиго-подобной депигментации (меланомасвязанная (меланомаспецифичная) депигментация), так и у здоровых пациентов в контрольной группе [3]. Лоскутное распределение кожной депигментации и наиболее часто встречающееся симметричное распределение повреждений подтверждают (подкрепляют) концепцию, что аутоиммунное повреждение меланоцитов вызывается клонами лимфоцитов с аффинностью к определенным областям кожи [1]. 

Фактически, у пациентов с витилиго была обнаружена высокая частотность циркулирующих меланоцит-специфичных CD8+ Т-клеток, выражающих кожный хоминг-эффект и оказывающих антимеланоцитную токсичность [3]. Более того, нефильтрующиеся активированные Т-лимфоциты наблюдались на периферии повреждений витилиго, а недавнее иммунопатологическое исследование повреждений кожи у пациентов с витилиго отмечало высокую частотность кожных лимфоцитарных антиген-положительных активированных цитотоксичных Т-клеток, находящихся вблизи повреждений кожи, прилегающих к исчезающим (разрушающимся) меланоцитам [4]. У пациентов с витилиго наблюдался повышенный уровень растворимого интерлейкина (ИЛ)-2, ИЛ-6 и ИЛ-8, что предполагает, что активация Т-клеток может быть частью патогенеза витилиго [5].

В значительной мере, околоочаговые клоны Т-клеток демонстрировали преимущественный профиль типа-1 секреции цитокина, тогда как степень отклонения типа-1 в назатронутых, полученных из кожи клонов Т-клеток соотносилась с наблюдаемым под микроскопом процессом разрушения меланоцитов in situ (в месте нахождения). Детальный анализ широкого спектра цитокинов, произведенных клонами Т-клеток CD4+ и CD8+, полученных как из поврежденных, так и неповрежденных участков, подтвердил отклонение к типу-1 как CD4, так и CD8 составляющих, которые отражают процесс депигментации, наблюдаемый локально на коже [4]. Тот факт, что витилиго наиболее часто встречается у пациентов с метастатической меланомой и что оно связано с улучшающимся прогнозом, а также тот факт, что витилигоподобная депигментация наблюдается после иммунотерапии меланомы, свидетельствуют о важной роли клеточно-опосредованного иммунитета в патогенезе данного заболевания [5].

Следует отметить, что периферическая кровь пациентов с витилиго демонстрирует значительное уменьшение количества хелперов и снижение соотношения хелпер/супрессор по сравнению с контрольной группой [6].

Была продемонстрирована связь между CD8+ Т-лимфоцитарной реактивностью и меланоцит-антигеном gp100 и, в меньшей степени, меланом (Melan) A/MART-1. Более того, по-видимому, активность заболевания соотносится с реактивностью gp100 [5].

2) Вовлечение повышенных уровней норэпинефрина (NE) и моноаминоксидазы (МАО) в патогенез витилиго.

Недавно было продемонстрировано, что аксонные окончания (окончания нейритов) и эпидермальные меланоциты контактируют посредством химических синапсов в коже человека [2,7].

Также сообщалось о повышенном выделении катехоламина из автономных нервных окончаний в микроокружении меланоцитов в областях, пораженных витилиго. NE, как известно, оказывает как прямой, так и косвенный токсический эффект на меланоциты [2,7].

Прямое действие заключается во взаимодействии с клеточными сульфгидрильными группами, в торможении ферментов, нарушении усвоения митохондриального кальция и в образовании таких цитотоксичных продуктов, как свободные радикалы. Непрямое (косвенное) воздействие заключается в активировании α-рецепторов артериол кожи, что приводит к сильнейшему сужению сосудов, и, таким образом, производит токсичные кислородные радикалы вследствие гипоксии [2,7]. Более того, повышенный уровень NE, выделяемый кератиноцитами или нервными окончаниями, усиливает действие катехоламин-разрушающего фермента моноаминоксиазы (МАО). Повышенная активность МАО способствует образованию токсичных уровней пероксид гидрогена, который не блокируется из-за низкой активности каталазы в областях, пораженных витилиго [2,7].

3) Аномальная (патологическая) проницаемость маланосомной мембраны как потенциальный патогенный фактор при витилиго.

Тирозин, дериват фенола, окисляется в меланин посредством сложной серии окислительных реакций, часто сопровождающихся перестановкой электронов внутри молекул. Некоторые из этих продуктов неустойчивы и способны образовывать радикалы, которые реагируют с другими молекулами в клетке. Считается, что синтез меланина ограничивается (удерживается) меланосомами, чтобы предотвратить диффундирование этих предшественников меланина в клетку, где они могут нарушить (разрушить) важные метаболические пути, что приведет к разрушению пигментарной клетки.
Предполагают, что унаследованные или приобретенные дефекты мембран меланосом, которые приводят к гибели меланоцитов, вызывают витилиго [8].

4) Фенитоин оказывает ингибирующее действие на патомеханизм, лежащий в основе витилиго, и прямое стимулирующее действие на меланоциты.

Для справки:
Фенитоин (дилантин), дифенил-замещенный гидантоин, - это широко используемый антиконвульсант (противосудорожное средство), применяемый как местно, так и систематично при лечении некоторых дерматологических заболеваний, например, при лечении язв, воспалительных заболеваний и буллезного эпидермоза [9]. Этот агент обладает множественными эффектами, что и делает его потенциально эффективным при витилиго.

Документально доказано, что фенитоин значительно подавляет вызванную митогенами активацию лимфоцитов [10,11], цитотоксичную активность Т-лимфоцитов [11-14] и клеточно-опосредованный иммунитет [15], направляя иммунный ответ к профилю типа-2 выделения цитокина [14]. Кроме того, он значительно снижает количество Т-клеток супрессоров и увеличивает соотношение хелпер/супрессор [16,17].

Фенитоин замедляет производство супероксид-аниона посредством иммунных клеток [18] и значительно улучшает состояние при ревматоидном артрите, клеточно-опосредованном аутоиммунном заболевании [19].

Интерес представляет тот факт, что некоторые лабораторные исследования показали, что этот препарат в высокой концентрации, которая может быть достигнута и местным применением, замедляет выделение NE и снижает активность МАО [20]. Также предполагают, что этот агент может взаимодействовать с мембранными липидами (и, предположительно, также с мембранными липидами меланосом), что может способствовать стабилизации мембран [20].

Мелазма (хлоазма), лицевая гипермеланопатия (гипермеланоз), вызываемая гиперфункцией меланоцитов, является распространенным побочным эффектом фенитоина, принимаемого перорально [9,21]. Предполагалось, что составляющие гидантоина оказывают прямое действие на меланоциты; и было продемонстрировано, что они расширяют меланофоры в личинках земноводных [21].

В заключении отметим, что оказывая тормозящий эффект на клеточно-опосредованный иммунитет, выделение NE и активность МАО, а также принимая во внимание его потенциальную способность стабилизировать меланосомную мембрану и стимулировать меланоциты, может оказаться, что фенитоин будет являться эффективным средством и при лечении  витилиго. Важно отметить, что поскольку фенитоин способствует отложению коллагена и замедляет активность коллагеназы [9], его местное применение одновременно со стероидами может предотвратить вызываемую стероидами атрофию кожи, при этом усиливая воздействие этих агентов против витилиго. Данное действие может происходить вследствие способности фенитоина напрямую стимулировать пролиферацию (разрастание) меланоцитов, которая замедляется при применении стероидов. Более того, иммунномоделирующее действие данного агента, который может использоваться местно в довольно больших концентрациях, не вызывая при этом нежелательное общее действие, позволит снизить концентрацию стероидов, применяемых местно (экономящее действие стероидов) и, таким образом, их часто возникающие дерматологические побочные эффекты. В качестве заключительного комментария отметим, что было продемонстрировано, что фенитоин, применяемый местно, оказывает значительное иммунномоделирующее действие и является эффективным при красном плоском лишае (лишае Вильсона) [22], а также, вполне возможно, и при витилиго.

5) Проверка данной гипотезы.

Данная гипотеза может быть протестирована с использованием подопытных животных с витилиго, таких как, например, Smyth chicken. Smyth chicken (цыплята Smyth) имеют основные черты витилиго, проявляющегося у человека – задержанное развитие кожного амеланоза, наиболее часто встречающегося в подростковом или юношеском возрасте, различающимся по частоте, расположению и степени [23].
По-видимому, этиология витилиго у Smyth chicken (цыплята Smyth) включает врожденный дефект меланоцитов и связанный с ним аутоиммунный ответ [24]. Хотя Smyth chicken (цыплята Smyth) не объединяют (не включают) все генетические факторы, а также факторы окружающей среды, которые могут вызывать витилиго у человека, они являются отличной моделью для изучения витилиго у человека, поскольку их можно сравнить с заболеванием у человека в его изменчивости, сложности, проявлении и полифакториальной этиологии. Наряду с исследованиями на животных, данная гипотеза может быть протестирована строго научно на пациентах, страдающих от двусторонних повреждений, нанося фенитоин местно на повреждения с одной стороны тела и местное плацебо на повреждения с противоположной стороны, а затем сравнив результаты (двойной слепой, плацебо-контролируемый двусторонний парный метод сравнения) (в условиях двойной анонимности с контролем по плацебо).

Литература
1. Молекулярные и функциональные основы распознания аутоантигена при долговременных постоянных (устойчивых) меланоцит-специфичных СD8+ Т-клеток у одного пациента с витилиго.
2. Предписание цикличных антидепрессантов пациентам с витилиго: какие препараты лучше?
3. Специфичный цитотоксичный Т-лимфоцитарный ответ на Мелан A-MART 1 ( Melan-A-MART 1), тирозиназу и GP 100 при витилиго при использовании основных сложных/пептидных тетрамеров гистосовместимости: роль клеточного иммунитета этиопатогенезе витилиго.
4. Иммуннополяризация CD4+ и CD8+ Т-клеток к типу-1 связана с утратой меланоцитов при витилиго у человека.
5. Цитотоксичная Т-лимфацитарная реактивность к gp 100, мелан A-MART 1 ( Melan-A-MART 1) и тирозиназе у HLA-A2-положительных пациентов с витилиго.
6. Профили Т-клеток при витилиго.
7. Невральный патогенез.
8. Аутоцитотоксичная гипотеза разрушения меланоцитов как причина витилиго.
9. Фенитоин в дерматологии: его использование, механизмы и побочные действия.
10. Иммуноподавление фенитоином: значение измененной иммунной компетенции у пациентов с опухолью мозга.
11. Воздействие антиконвульсантов на клеточный иммунитет.
12. Воздействие фенитоина на клеточно-опосредованный иммунитет.
13. Воздействие фенитоина на клеточно-опосредованный иммунитет.
14. Фенитоин способствует Th2 типу иммунного ответа у мышей.
15. Гуморальный и клеточно-опосредованный иммунитет у пациентов с эпилепсией.
16. Сывороточные иммуноглобулины, уровни комплемента и лимфоцитарные субпопуляции у пациентов с эпилепсией, подвергающихся терапии фенитоином.
17. Гуморальный и клеточный иммунные параметры у неподвергающихся лечению и проходящих лечение фенитоином или карбамазепином пациентов с эпилепсией.
18. Оценка клеточной функции лимфоцитов и фагоцитов у здоровых добровольцев, подвергающихся кратковременному применению фенитоина.
19. Фенитоин при ревматоидном артрите.
20. Препараты от эпилепсии.
21. Нарушения цвета кожи.
22. Красный плоский лишай (лишай Вильсона): лечение 30 пациентов системным и местным фенитоином.
23. Экспериментальные модели на животных.
24. Smyth chicken: модель аутоиммунного амеланоза.  

Источник: журнал «Аутоиммунные заболевания», MR Nazami


 

 

СПРАВКА ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Что такое карнозин?
Еще один антиоксидант натурального происхождения – для молодости, здоровья и красоты. Появились новые перспективы в лечении кожных заболеваний (витилиго, дерматит, псориаз, экзема, крапивница и др.), внешних повреждений кожи и для антивозрастного косметологического ухода. Далее >>>

Почему карнозин называют «cуперантиоксидантом»?
По своим свойствам превосходит ранее известные антиоксиданты. Укрепляет собственную антиоксидантную систему организма, а это – реальный путь к долголетию! Далее >>>

Почему кожа нуждается в мощных антиоксидантах?
Весомая поддержка в профилактике возрастных патологий и замедления процессов старения, защиты кожи от агрессивных факторов среды и ее оздоровления (при неинфекционных заболеваниях, после укусов насекомых.и т.д.). Далее >>>

Как карнозин предупреждает фотостарение и возрастные изменения?
Дополнительная антиоксидантная защита для профилактики фотостарения кожи, при наличии фототравматических, фототоксических, фотоаллергических реакций кожи. Далее >>>

Как правильно защищать кожу от ультрафиолета?
В дополнение к средствам с УФ-защитой – препараты на основе суперантиоксиданта карнозина (ВИЛОМ). Далее >>>

«Тайная жизнь» нашей кожи
Полезные сведения о том, как устроена наша кожа, как меняется с возрастом, как реагирует на раздражающие факторы. Далее >>>

Как правильно применять крем «ДЕРЛОМ»?
Новинка в дерматологии! Ускоряет заживление кожи, укрепляет ее барьерные функции, делает кожу более чистой и здоровой при неинфекционных заболеваниях кожи (в том числе при дерматитах, аллергических реакциях, экземе, потертостях, после укусов насекомых). Далее >>>

Как правильно применять крем «ВИЛОМ»?
Новинка дерматологии! Делает кожу устойчивой к воздействию вредного ультрафиолета в солярии и во время пляжного отдыха. Защищает и восстанавливает депигментированные участки кожи с витилиго. Далее >>>